Terapia de RNA: o destaque da medicina genômica

Published in: 13.04.2022



Os avanços da biologia molecular estão abrindo caminho para novas terapias, como a terapia de RNA, que pode ser utilizada no tratamento de doenças oncológicas, cardiovasculares, infecciosas e doenças metabólicas raras.

Atualmente a terapia de RNA é o destaque da medicina genômica, e é definida como uma nova classe de medicamentos, capaz de modular a produção de proteínas alvo relacionadas a diferentes doenças, sem modificar o DNA do paciente.

O primeiro medicamento baseado na terapia de RNA aprovado em 2018 pela agência regulatória norte-americana, a Food and Drug Administration (FDA). O medicamento silencia os genes defeituosos ao impedir a produção de proteínas ligadas a desordens neurológicas da amiloidose hereditária mediada por transtirretina, uma doença rara e progressiva. A Alnylam Pharmaceuticals também está desenvolvendo terapias de RNA  para doenças hepáticas e hematológicas.

Como funciona a terapia de RNA

O RNA (ácido ribonucleico) é uma molécula de fita simples, formada a partir do DNA (ácido desoxirribonucleico). É o RNA mensageiro que guia a síntese de proteínas, em um processo chamado de tradução. Desde a sua descoberta, em 1961, os cientistas vêm aprimorando os conhecimentos sobre suas características, tipos e funções.

Para serem usados para fins terapêuticos, os mRNAs devem ser otimizados, ou seja, quimicamente modificados e passam a ser chamados de mRNAs sintéticos. Um exemplo dessa otimização é a modificação química do nucleosídeo uridina (que reduz o reconhecimento indiscriminado do mRNA por receptores de patógenos, reduzindo a resposta inflamatória, sem comprometer a tradução desse mRNA).

Em seguida, esses mRNAs sintéticos (específicos para a produção da proteína de interesse) são adicionados a “carreadores” para que possam ser introduzidos no corpo humano. Esses “carreadores” são as nanopartículas lipídicas biodegradáveis, que permitem que os mRNAs sintéticos sejam liberados no citoplasma e traduzidos, pelos ribossomos, em proteínas de interesse.

As nanopartículas lipídicas biodegradáveis são compostas por fosfolipídios, esteróis, lipídios ionizáveis ​​e polietilenoglicol, e servem para proteger o mRNA da degradação (por nuclease e por agentes do sistema imunológico), além de mediar de forma precisa a entrega intracelular desse RNA e garantir a segurança e a tolerabilidade da administração.

Representação de uma nanopartícula lipídica biodegradável, formando uma “cápsula” esférica lipídica, contendo o RNA de interesse dentro. Adaptado de Berraondo et al., 2019.

Dentre os principais desafios da terapia de RNA estão:

a) Manutenção da estabilidade da estrutura, uma vez que os RNAs são passíveis de hidrólise por RNases da corrente sanguínea;

b) Garantia de entrega segura e eficiente do RNA, visto que o grau de dificuldade de liberação da molécula no citoplasma da célula varia de acordo com o tipo celular. Além disso, a molécula precisa ultrapassar as barreiras da membrana celular (apesar do seu tamanho e carga negativa), além de escapar do aprisionamento dos endossomos ou da degradação por ribonucleases intracelulares;

c)  Indução da expressão de altos níveis de proteína;

d)  Alcance de um maior número de células.

Atualmente, a terapia de RNA pode ser administrada por meio de injeção intravenosa ou subcutânea. Essa injeção contém as nanopartículas lipídicas biodegradáveis (citadas anteriormente, que entregam o RNA de interesse à célula alvo) ou as células do próprio paciente (que recebeu previamente o RNA sintético, e que são injetadas novamente no paciente).

O quadro abaixo resume as principais características sobre a terapia de RNA.

*Genotoxicidade: Capacidade de uma substância de induzir alterações no material genético de organismos, favorecendo o surgimento de câncer e/ou doenças hereditárias. Adaptado de Berraondo et al., 2019.

Aplicações terapêuticas em doenças associadas a erro de splicing

A terapia de RNA vem sendo estudada para tratamentos oncológicos, doenças infecciosas e doenças metabólicas raras na tentativa de restaurar os níveis da proteína funcional  ou inibir a produção de proteínas que causam danos.

Algumas dessas doenças são associadas a erros de splicing. O splicing de RNA é um mecanismo pós-transcricional altamente complexo de regulação da expressão gênica, considerado fundamental para o controle da proliferação, sobrevivência e diferenciação celular. No processo de splicing, um longo pré-mRNA pode ser processado de maneiras diferentes, por meio da remoção de íntrons, originando diferentes mRNAs maduros que vão ser traduzidos em diferentes proteínas (isoformas), com diferentes capacidades funcionais.

Embora o splicing seja fundamental para o processo evolutivo, os erros ocorridos ao longo desse mecanismo pós-transcricional estão relacionados ao surgimento de diversas doenças genéticas.

Dentre as doenças associadas a erro splicing estão a disautonomia familiar (doença hereditária  rara que afeta o sistema nervoso autônomo e os neurônios sensoriais somáticos), a atrofia muscular espinhal (segundo transtorno recessivo mais comum) e a  doença de Menkes (desordem ligada ao cromossomo X que resulta em comprometimento neurológico, falta de crescimento e morte, geralmente antes dos 3 anos de idade).

A terapia de RNA já é realidade para algumas doenças e uma grande promessa de tratamento para outras desordens genéticas. Dentre as terapias de RNA já utilizadas estão o Patisiran (usado para o tratamento da amiloidose hereditária mediada por transtirretina) e a Spinraza (para o tratamento da atrofia muscular espinhal), aprovadas nos Estados Unidos, Japão, Europa e também no Brasil.

Além de desenvolver novas terapias de RNA, algumas empresas também se dedicam ao desenvolvimento de diagnósticos e prevenção baseados no RNA. Um exemplo é a startup brasileira APTAH que utiliza ferramentas de bioinformática e modelagem molecular para criar novas moléculas de RNA que podem ser aplicadas tanto no diagnóstico molecular (gerando resultados rápidos e precisos, entre 2 e 7 minutos), quanto na prevenção ou tratamento (moléculas capazes de regular com precisão a expressão gênica) de doenças raras ou negligenciadas, associadas à desregulação genética.

Vantagens e desvantagens da terapia de RNA

As vantagens da terapia de RNA estão relacionadas principalmente à sua baixa toxicidade, a sua maior acessibilidade (comparada ao DNA) e a ausência de alterações no DNA do paciente. A terapia de RNA, pelo seu mecanismo de ação, reduz ou praticamente anula o risco de mutações se comparado às terapias genéticas que editam os genes do DNA.  Além disso, por gerar alterações transientes (por tempo limitado) é possível ter um controle maior das respostas induzidas pela terapia.

Outra vantagem é que, em alguns casos como na atrofia muscular espinhal (AME), ao ser administrado precocemente (logo após o nascimento), a terapia de RNA pode inibir o surgimento da doença.

Mas o desenvolvimento dessa tecnologia ainda possui alto custo, o que dificulta a produção de grandes quantidades de RNAs sintéticos para estudos e tratamentos. A meia vida curta do mRNA e a expressão temporária da proteína de interesse também são apontados como desvantagens, embora essa característica de expressão temporária também possa ser considerada uma vantagem, como descrito no parágrafo anterior. 

Enquanto as desvantagens da terapia de RNA indicam os pontos que ainda precisam ser aprimorados, as vantagens dessa terapia evidenciam que essa nova proposta terapêutica é uma revolução para medicina e para a qualidade de vida de milhares de pacientes. Nos próximos anos os investimentos em inovação e pesquisa dessas novas terapias serão essenciais para  aprimorar as tecnologias e reduzir os custos, tornando os tratamentos cada vez mais acessíveis.

Referências:

Alberts, B., et al.. Biologia molecular da célula. Artmed, 5ª edição, 2010.

Berraondo,P., et al. Messenger RNA therapy for rare genetic metabolic diseases. Gut, 2019. Disponível em <  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30796097/> Acesso em 09 de novembro de 2021.

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Martini, PGV  & Guey, LT. A New Era for Rare Genetic Diseases: Messenger RNA Therapy. Hum Gene Ther., 2019. Disponível em <  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31179759/> Acesso em 09 de novembro de 2021.

Martins, A. As terapias de RNA que estão revolucionando o tratamento de doenças raras. BBC. Disponível em <https://www.bbc.com/portuguese/geral-55160790> Acesso em 09 de novembro de 2021.

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Tenorio, G. Uma nova forma de tratar doenças graves: vêm aí as terapias de RNA. Veja Saúde. Disponível em <https://saude.abril.com.br/medicina/tratamento-doencas-graves-terapias-rna/> Acesso em 09 de novembro de 2021.

Wang, E & Aifantis, I. RNA Splicing and Cancer. Trends Cancer,  2020.Disponível em <  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32434734/> Acesso em 09 de novembro de 2021.

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